Th17和treg细胞之间的免疫平衡与URSA的免疫病理相关

健康的免疫系统不仅能识别和对抗感染，还能针对组织自身抗原或无害的非自身生物体调节不良免疫反应。这需要在免疫分子和细胞网络中建立良好的平衡。

Treg和Th17细胞是免疫系统复杂机制的一部分，均由幼稚CD4+T细胞前体分化而来，却具有相反的调节作用。在妊娠期间，Foxp3+Treg细胞是一种独特的抑制性CD4+T辅助细胞亚群，在人类和小鼠对自身和外来抗原的免疫耐受中不可或缺。

在妊娠的小鼠中，Aluvihare等人首先报道了在子宫的血液和淋巴结中Treg细胞的数量增加。这种增加发生在胚胎植入之前，在妊娠中期达到顶峰，然后在产后下降到妊娠前的水平。妊娠期间Treg细胞主要在子宫外周组织和引流淋巴结以及滋养层进行扩张。

事实上，Ramhorst等人发现滋养细胞能够分泌高水平的TGF-β，并诱导T细胞分化为Treg细胞表型，其特征是Foxp3表达，并伴有Treg细胞的特定细胞因子。此外，利用体外模型，作者证明滋养层细胞能够以特定的方式募集iTregs，胚胎着床后蜕膜中Treg细胞的募集机制是独特的。在小鼠模型中，蜕膜Tregs表达趋化因子受体CCRCCRCCRCCR6以及配体CCLCCLCCLCCLCCLCCLCCL22和CX3CL，通过这些配体Tregs可以选择性地从外周组织募集到子宫。Ramhorst等人的研究表明滋养细胞能够分泌趋化因子CCLCCLCXCL1和CXCL这些趋化因子能够招募iTregs。

Treg细胞需要抑制针对胎儿同种异体抗原的母体免疫反应，而不是男性特异性或滋养细胞特异性次要组织相容性抗原。Aluvihare等人利用过继转移模型证明了Treg细胞对妊娠成功的必要性。在缺乏Treg细胞的情况下，异基因胎儿均被排斥，而同基因胎儿不受影响。Darrasse等人使用CD25反应性PC61单克隆抗体被动转移，在体内耗尽CD25+细胞，也发现了类似的结果。当雌性小鼠与异基因或同基因雄性小鼠交配时，在交配当天给予PC排出子宫的淋巴结中激活的CD8+和CD4+细胞数量增加，较少的异基因胎儿存活足月，而对同基因妊娠没有影响。

Zenclussen等人报道，从正常妊娠小鼠中纯化的Treg细胞过继转移，可提高CBA/J小鼠蜕膜Foxp3mRNA水平，防止易流产小鼠与DBA/2J雄鼠交配时的胎儿丢失。基于这些发现，有人提出Treg细胞是妊娠期间母胎耐受所必需的，甚至在胚胎着床之前就已经存在了。

在人类怀孕期间，几项研究报告了Treg细胞数量的相同进化。事实上，在妊娠的前三个月和中期，蜕膜组织中CD25+Treg细胞的数量增加，在妊娠中期达到高峰，而这些细胞在分娩前几周出现明显的下降。

一直以来，妊娠被认为是一种单一的免疫状态，即一种抗炎或Th2型疾病，任何促炎Th1型免疫反应都可能导致妊娠并发症，如RSA和早产。与胎儿发育阶段相对应的免疫状态有三种：第一，与着床和胎盘有关的促炎阶段；第二，与胎儿生长有关的抗炎阶段；第三，负责分娩的第二个促炎阶段开始。

在所有有利于建立和维持胎儿生长阶段(妊娠27周)抗炎微环境的细胞类型中，Treg细胞通过抑制对父系抗原的效应型免疫反应发挥作用。妊娠早期可观察到针对父系抗原的Treg细胞扩张，表明其能够保护胎儿细胞免受母体免疫系统的排斥。

子宫中的Th17细胞可以保护母胎界面免受微生物感染。Th17细胞(通常是促炎细胞)在怀孕期间也会增加，但这种增加被认为是由Treg细胞调控的，并且对于维持耐受(Treg)和保护(Th17)之间的平衡至关重要。这种平衡被定义为Th17/Treg细胞比值。

在正常妊娠中，在外周血和蜕膜中发现的大多数产生IL-17的细胞是CD4+T细胞。有趣的是，妊娠前期蜕膜中IL-17+淋巴细胞的百分比明显高于外周血。体外研究表明，在共培养模型中，IL-17可以显著增加JEG-3细胞(一种类似滋养层的人绒毛膜癌细胞系)的侵袭能力和黄体酮分泌。因此，IL-17通过促进蜕膜滋养层细胞侵袭所需的炎症环境，在着床过程中发挥重要作用。

正常妊娠晚期，健康女性血清IL-17水平升高，提示IL-17升高可能参与分娩相关的炎症过程。这一证据表明Th17细胞对于成功妊娠非常重要。

然而，IL-17表达异常或Th17细胞正常百分比的改变可能是妊娠相关并发症的根本原因。事实上，有报道称，子宫或母体循环中Th17细胞数量和/或Th17细胞与Treg细胞比例的改变与自然流产、子痫前期和早产有关。

关于URSA妇女，这些患者中很大一部分的特征是存在外周血和/或蜕膜的免疫异常。大约45%患有URSA的女性CD3+CD56+NK细胞增加，38%NK细胞毒性增加，28%Th1/Th2细胞比率增加。研究评估了外周血或蜕膜中的Th17/Treg细胞比率，发现患有URSA的女性Treg细胞减少，Th17细胞增加。

这些发现提示Th17/Treg细胞失衡可能与URSA发病机制有关。问题是，对Th17/Treg细胞失衡的调节是否可以作为一种治疗方案，以治疗URSA。

第三篇完。

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翻译文献：

Muyayalo,Kahinho,P,/Tregcellbalanceinwomenwithunexplainedrecurrentspontaneousabortion[J].AjriAmericanJournalofReproductiveImmunology,2018.

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